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维生素A衍生物增强放射治疗的肿瘤杀伤效果

放射治疗是癌症治疗的重要组成部分,50% 至 60% 的癌症患者使用了放射疗法。它传统上用于局部癌症——例如头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌和脑癌——取得了不同程度的成功。

芝加哥大学医学综合癌症中心研究人员领导的团队发现,将放疗与全反式视黄酸 (ATRA) 相结合,不仅可以显着抑制局部受照射肿瘤的生长,还可以抑制未接受放疗的远端肿瘤的生长。放射和 ATRA 的联合治疗调节肿瘤微环境并增强放射对局部和全身水平的影响。

“我们的小组是第一个将 ATRA 与放疗相结合以治疗动物模型中的实体瘤的组织,”医学博士、放射与细胞肿瘤学教授、Daniel K. Ludwig 杰出服务教授、该研究的资深作者 Ralph Weichselbaum 说。 2021 年 6 月 11 日的Science Immunology。

ATRA 是维生素 A 的一种形式,被认为在免疫相关细胞的发育和分化中发挥作用。它已被 FDA 批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病(一种侵袭性血癌),被认为是一种比化疗更有效且毒性更小的治疗方法。

Weichselbaum 和一个由基础科学和临床研究人员组成的多学科小组发现,与单独使用放疗或 ATRA 相比,ATRA 和放疗的组合产生了更大的抗肿瘤反应。

仅靠辐射,某些肿瘤的炎症就会促使单核细胞(一种白细胞)迅速赶到现场修复损伤。然而,在肿瘤微环境中,这些单核细胞中的一些被重编程为髓源性抑制细胞 (MDSCs),从而促进肿瘤生长并抑制 T 细胞的肿瘤杀伤能力。

“ATRA 的加入反而创造了一个积极的反馈循环,”芝加哥大学研究助理教授、该论文的共同资深作者华劳拉梁博士解释说。当受到照射时,肿瘤预先存在的 T 细胞开始产生干扰素 γ (IFN-γ),这对激活免疫反应很重要。IFN-γ 和 ATRA 一起将来自有害 MDSC 的浸润性单核细胞转化为有益的炎性巨噬细胞,这些巨噬细胞产生高水平的两种强大的信号蛋白:诱导型 NO 合酶 (iNOS) 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α)。这些巨噬细胞和它们产生的蛋白质进一步使肿瘤微环境发炎,从而召唤更多的 T 细胞,重新开始循环。

“我们可以将促进肿瘤生长的细胞重新编程为增强抗肿瘤免疫力的细胞,”Weichselbaum 说。

值得注意的是,联合治疗不仅激活了杀死癌细胞的 CD8+ T 细胞,还激活了 CD4+ T 细胞,即在抗肿瘤免疫中起关键作用的“辅助”细胞。两种类型的 T 细胞都会产生水平升高的 IFN-γ,后者介导癌细胞杀伤。

重要的是 CD8+ 和 CD4+ T 细胞的数量不仅在局部照射的肿瘤中增加,而且在未治疗的远端肿瘤中也增加,这种现象称为远隔效应。

此外,该团队能够通过在联合治疗中加入 PD-L1 阻断剂(一种允许 T 细胞识别和杀死肿瘤 细胞的免疫治疗药物)来进一步抑制远端肿瘤的生长。“加入 PD-L1 阻断剂产生了更强的远隔效应,”Weichselbaum 说。

该团队看到了将他们的发现用于进一步研究 ATRA 影响的免疫细胞分化以及临床试验中从工作台到床边转化的巨大潜力。“这项工作在使用 ATRA 作为 T 细胞靶向化合物来改善放疗的局部和全身效应方面具有潜在的临床意义,从而使转移性癌症患者受益,”Weichselbaum 总结道。

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