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研究性阿尔茨海默氏症药物可改善该疾病的生物标志物

在圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员通过其显性遗传阿尔茨海默病网络领导的 2/3 期临床试验中,一种研究性阿尔茨海默氏症药物减少了疾病的分子标志物并抑制了大脑中的神经,但没有证明对认知有益的证据-试验股(DIAN-TU)。这些结果促使试验负责人向参与者提供称为 gantenerumab 的药物,作为探索性开放标签扩展的一部分。研究人员继续监测接受该药物的参与者的阿尔茨海默病指标的变化。

DIAN-TU 研究(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT01760005)于 6 月 21 日发表在Nature Medicine 上,评估了两种研究药物的效果——由罗氏及其美国子公司基因泰克制造的甘特鲁单抗和由礼来公司制造的 solanezumab .-患有罕见的、遗传的、早发性阿尔茨海默病的人,称为显性遗传阿尔茨海默病或常染色体显性阿尔茨海默病。这些人天生具有导致阿尔茨海默氏症的突变,并且早在 30 多岁或 40 多岁时就开始经历记忆力和思维能力的下降。

“Gantenerumab 对阿尔茨海默氏症的生物标志物产生了重大影响,”首席研究员 Randall J. Bateman 医学博士、DIAN-TU 主任和华盛顿大学神经病学杰出教授 Charles F. and Joanne Knight 说。“该药物将多种阿尔茨海默氏症生物标志物转变为正常的能力表明它对疾病过程产生了积极影响。效果足够强大,我们启动了试验的开放标签扩展,因此参与者有机会继续使用该药物去研究它。”

在过去的几十年里,科学家们将阿尔茨海默氏症的发展过程中发生的变化拼凑在一起,这个过程需要 20 年或更长时间。首先,蛋白质淀粉样蛋白 β 开始在大脑中形成斑块。随后,围绕大脑和脊髓的脑脊液中的 tau 蛋白和神经丝轻链水平升高,大脑开始萎缩。然后,在大脑中形成缠结的 tau 蛋白。只有这样,患有这种疾病的人才会开始表现出记忆力减退和意识模糊的迹象。

在这项研究中,52 名患者被随机分配到 gantenerumab,这导致大脑中淀粉样蛋白斑的数量减少,可溶性 tau 和磷酸化 tau 降低,并减缓了脑脊液中神经丝轻链水平的上升。神经丝轻链是反映神经的标志物。总体而言,该试验中gantenerumab的安全性与该研究药物的其他临床试验一致,未发现新的安全性问题。

DIAN-TU 研究的主要终点是预防或减缓几乎肯定会因基因突变而患上阿尔茨海默氏症的人的认知能力下降。两种药物均未达到主要终点,尽管该研究无法确定无症状参加研究的参与者对思维和记忆的影响,因为他们的认知功能几乎没有下降。该研究也无法评估更高剂量药物的影响,在试验方案修订后,这些药物在试验后期升级到所需水平。接受 gantenerumab 的参与者从低剂量开始,在试验进行到一半左右时才开始将目标剂量提高到五倍,这是由其他 gantenerumab 研究的观察结果所提示的。

然而,作为次要终点,该研究还评估了药物对阿尔茨海默病分子和细胞体征的影响。在这些措施上,gantenerumab 显示出潜在的益处。

“这些生物标志物结果表明,gantenerumab 对显性遗传性阿尔茨海默病的靶标和下游标志物产生了有利影响,”罗氏和基因泰克神经全球负责人 Rachelle Doody 医学博士说。“我们支持在华盛顿大学的探索性、开放标签扩展研究中继续对 gantenerumab 进行科学调查,以借鉴 DIAN-TU-001 的经验,并感谢在我们继续进行的过程中成为行业、学术界和患者之间密切合​​作的一部分以应对阿尔茨海默病的复杂挑战。我们对所取得的进步感到鼓舞,并期待阿尔茨海默病患者的持续进步。”

该试验对 144 名参与者进行了长达 7 年的跟踪调查;平均随访时间约为五年。所有参与者都携带一种基因突变,这种突变会在早期导致一种阿尔茨海默氏症。研究人员招募了预计会在 15 年内出现症状或在试验开始时已经出现非常轻微的记忆力减退和认知能力下降症状的参与者。在大多数情况下,他们的大脑已经显示出疾病的早期迹象。参与者被随机分配接受 solanezumab、gantenerumab 或安慰剂。

“虽然该试验的重点是具有罕见突变的人,但在这一人群中取得成功的药物将成为预防或治疗老年人更常见的阿尔茨海默病形式的有希望的候选者。大脑中破坏性的分子和细胞过程在两种类型的疾病,”贝特曼说。

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