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研究人员创建了不同生命阶段脉络丛的细胞和空间图谱

脉络丛曾经仅仅被视为沐浴大脑和脊髓的脑脊液 (CSF) 的生产者,现在已知它是大脑发育和免疫的关键参与者。这些脑组织叶状体位于被称为脑室的充满脑脊液的脑腔中,向脑脊液中分泌指导性线索以调节大脑发育。它们还充当大脑和身体其他部位之间的重要屏障。

波士顿儿童医院的 Maria Lehtinen 博士在理解这种曾经模糊不清的组织方面做了许多开创性工作。在Cell 上发表的新工作中,Lehtinen、Neil Dani 博士和波士顿儿童医院和博德研究所的其他同事创建了不同生命阶段(早期发育、成年、老年)脉络丛的细胞和空间“图谱”。

该地图提供了一个基准,以加速未来研究这种微小但有影响的大脑结构的终生调节。

“为了充分了解脉络丛及其功能,我们需要确定其组成细胞类型及其分子组成,”与博德研究所博士生 Rebecca Herbst 共同撰写该论文的 Dani 说。“社区中缺少这样的见解。”

提取脉络丛组织

从胚胎、成年和老年小鼠中分离脉络丛组织本身就是一项工作。它需要特殊的显微解剖方法,因为这些组织位于大脑的心室深处。

弄清楚如何解剖出完整的第三脑室脉络丛特别具有挑战性。”

Neil Dani 博士,波士顿儿童医院

研究人员手持每只动物三个心室的组织,对超过 98,000 个细胞和细胞核进行 RNA 测序,以比较它们的基因表达谱(哪些基因被打开或关闭)。这使他们能够对来自不同年龄的每个心室的脉络丛中的不同细胞类型和亚型进行分类——这是有史以来第一次。

“我们之前曾对脉络丛组织进行大量 RNA 测序,但这就像将所有东西都放入搅拌机中一样,”Lehtinen 说,他与博德研究所的 Naomi Habib 博士和 Aviv Regev 博士共同撰写了这篇论文.

“我们不知道哪些细胞在分泌什么。逐个细胞测序为我们提供了在生命过程中哪些细胞在哪里的蓝图。了解不同类型的细胞,我们可以探索它们的作用和功能,以及它们如何互相交谈,以及组织是如何构建的。”

脉络丛清单

调查揭示了每个心室特有的脉络丛组织的复杂“结构”。基因表达在发育中的大脑中的上皮细胞和成纤维细胞中尤其不同。

“我们认为这些差异可能与帮助指导附近大脑区域的发育有关,”Lehtinen 说。“以不同的模式分泌到不同心室的因子有不同的‘鸡尾酒’。”

除了核心细胞类型外,研究人员还发现了几种神经元亚型。“通常情况下,人们认为脉络丛没有太多的神经元,”Lehtinen 说。“他们在脉络丛中所做的事情仍有待讨论和实验。”

测序数据还揭示了细胞分泌物和分子构成的差异。

“我们对发育中的第三脑室脉络丛上皮细胞中胰岛素的表达很感兴趣,”Dani 说。“这是否是大脑中一种可行且功能性的胰岛素中心来源,需要进一步研究。

我们还发现一些上皮细胞和间充质细胞表达 ACE2 受体,SARS-CoV-2 病毒利用这些受体进入细胞。这强调需要了解脉络丛不仅在健康中而且在疾病中如何发挥作用。”

保护大脑

研究小组在脉络丛中发现了大量免疫活性,其中存在多种免疫细胞,最常见的是巨噬细胞。免疫信号活动随着年龄的增长而变化,从老年大脑的样本中提取出更多的炎症信号。

“我们现在可以开始分析不同的免疫细胞群体是如何被激活的,以及它们如何对损伤做出反应,”Lehtinen 说。“这为我们提供了一个基线和一组分子标记,可以开始研究。”

其他发现揭示了脉络丛中动脉、静脉和毛细血管的排列,以及它们与相邻大脑区域的关系。

“其中一些血管表达了血脑屏障蛋白,这是以前没有描述过的,”Dani 指出。“一旦我们绘制了它们,我们发现它们与来自相邻大脑区域的动脉是连续的。”

治疗“窗口”?

有了这个资源,科学界现在有很多东西需要探索。Lehtinen 和 Dani 认为,一旦更好地了解脉络丛,它就可以为神经药物提供靶点。

“针对脑脊液和脉络丛的基因治疗可能是一种令人兴奋的治疗方法,”Lehtinen 说。“它不会解决所有问题,但可能会产生相当大的影响。”

在其他工作中,Lehtinen 及其同事最近表明,在出生前,脉络丛可能是由母体感染引起的炎症的管道,为研究自闭症等神经发育疾病铺平了道路。另一项研究发现,脉络丛中的一种蛋白质有助于减少大脑中多余的液体水平,可能为治疗脑积水提供一个靶点。

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