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研究人员发现基因与先天性心脏病之间的联系的新见解

今天在eLife 上发表了关于SORBS2基因与先天性心脏病之间联系的新见解,其发现可能有助于解释某些患者的疾病原因。一些先天性心脏病患者缺少 4 号染色体长臂的一部分,也称为 4q 号染色体。染色体是由DNA组成的线状结构。当染色体的一部分丢失时,意味着位于该部分的一些基因也丢失了。先前的研究将与染色体 4q 缺失综合征相关的心脏缺陷与第 4 号染色体中发现的 HAND2 基因的缺失拷贝联系起来,该基因对心脏发育很重要。但并非每个有心脏缺陷的患者都缺少 HAND2,这表明其他基因也可能参与其中。

之前对一名先天性心脏病患者的研究表明,一种名为 SORBS2 的基因突变可能是原因,但这一发现尚未得到证实。”

为了探索 SORBS2 在先天性心脏病中的潜在作用,梁及其同事在实验室培养的人类心脏细胞中抑制了该基因。这导致了异常形状的心脏细胞的发育,并干扰了心肌细胞进行基因表达必要变化的能力。

该团队对基因工程小鼠进行的其他研究表明,缺乏 SORBS2 导致 40% 的胚胎心脏两个上腔室之间的壁缺失或重复。这种重复是一种称为双房间隔的病症。然而,与人类心脏缺陷相比,这种影响要温和得多,这表明 SORBS2 可能是一个“影响小”的先天性心脏病基因——也就是说,它在疾病中的作用很小。

该团队进一步研究了缺乏 SORBS2 如何影响小鼠和人类细胞中的基因表达。他们的结果强调了其他基因和蛋白质的水平如何随着 SORBS2 的缺乏而升高或降低,最终导致心脏缺陷和损伤。

最后,他们发现 SORBS2 基因的罕见、破坏性变异在 300 例未发生严重染色体畸变的先天性心脏病病例中显着富集。这提供了额外的遗传证据,证明 SORBS2 变异在导致一般先天性心脏病中起作用。

“我们的联合研究有助于解释仍然具有功能性 HAND2 基因的染色体 4q 缺失综合征患者先天性心脏病的原因,”资深作者、上海小儿先天性心脏病研究所和上海儿童医院小儿转化医学研究所教授张震总结道。医疗中心。“它们提供了一种有效的方法来识别在先天性心脏病和其他多基因疾病中起次要作用的其他基因。有趣的是,我们发现 SORBS2 缺乏会导致双房间隔,这是一种非常罕见的心脏异常,与一种称为反常血栓栓塞的疾病有关。这种异常现象的确切原因目前尚不清楚,我们希望我们的研究为进一步探索铺平道路。”

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