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坏脂肪抑制杀伤性T细胞攻击癌症

为了让癌症生长和扩散,它必须逃避我们的免疫细胞,特别是专门的“杀手”T 细胞的检测。由 Susan Kaech 教授领导的 Salk 研究人员发现,肿瘤内部的环境(肿瘤微环境)包含大量氧化脂肪分子,当被杀伤性 T 细胞摄取时,会抑制它们杀死癌细胞的能力。在恶性循环中,那些需要能量的 T 细胞会增加细胞脂肪转运蛋白 CD36 的水平,不幸的是,CD36 使它们饱和了更多的氧化脂肪,并进一步削弱了它们的抗肿瘤功能。

该发现于2021 年 6 月 7 日在线发表在《免疫》杂志上,提出了通过减少杀伤性 T 细胞中的氧化脂质损伤来保护免疫系统抗癌能力的新途径。识别这些在肿瘤微环境中引起免疫抑制的因素可以导致开发新的癌症免疫疗法。

“我们知道肿瘤对健康细胞来说是一个代谢不利的环境,但阐明哪些代谢过程发生了改变以及这如何抑制免疫细胞功能是癌症研究的一个重要领域,正在获得很多关注,”资深作者 Kaech 说。 Salk 的 NOMIS 免疫生物学和微生物发病机制中心主任。“我们的研究结果揭示了肿瘤中一种新的免疫抑制模式,涉及通过细胞脂肪转运蛋白 CD36 在 T 细胞中输入氧化脂肪(AKA 脂质),这会在局部损害它们的抗肿瘤功能。”

新兴的癌症免疫代谢领域研究免疫细胞代谢如何在肿瘤内重新编程并受营养可用性变化的驱动。虽然科学家们知道肿瘤会积累脂肪——而且这种积累与免疫功能障碍有关——但这种关系的细节尚不清楚。

该团队与加州大学圣地亚哥分校的 Joseph Witztum 实验室和 Salk 质谱核心设施的 Antonio Pinto 合作,确定肿瘤含有大量脂质,尤其是氧化脂质,这些脂质通常存在于氧化的低密度脂蛋白中(低密度脂蛋白),通常被认为是“坏”脂肪。然后,他们观察了杀伤性 T 细胞如何对肿瘤中的氧化 LDL 做出反应,并发现杀伤性 T 细胞通过增加其表面的 CD36 并摄取大量氧化脂质来适应肿瘤微环境。与耶鲁大学 Brinda Emu 的实验室合作,他们发现这个过程可以作为催化剂在杀伤性 T 细胞内部驱动更多的脂质氧化,并最终抑制它们的防御。

接下来,该团队采用各种方法来研究 CD36 如何损害杀伤性 T 细胞功能。他们创建了 T 细胞上缺乏 CD36 的小鼠模型,并使用抗体来阻断 CD36。他们证实,CD36 通过增加氧化脂质输入来促进肿瘤中的 T 细胞功能障碍,这会导致 T 细胞内更大的脂质氧化和损伤,并触发应激反应蛋白 p38 的激活。

“我们发现,当 T 细胞受到氧化脂质的‘压力’时,它们会关闭其抗肿瘤功能,”Salk 博士后研究员、该论文的第一作者 Shihao Xu 说。

该团队还发现了新的治疗机会,通过免疫疗法通过抗体疗法阻断 CD36 或通过过度表达谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4,一种去除细胞中氧化脂质的关键分子)来减少脂质氧化并恢复杀伤性 T 细胞在肿瘤中的功能。

重要的是,脂质氧化不仅仅发生在 T 细胞中;它也发生在肿瘤细胞中,过多会导致细胞死亡。事实上,将肿瘤细胞中的脂质氧化增加到致死水平的癌症研究令人兴奋,但 Kaech 和她的团队敦促谨慎行事。

“既然我们已经发现了 T 细胞对脂质氧化应激的这种脆弱性,我们可能需要找到更有选择性的方法来诱导肿瘤细胞中而不是 T 细胞中的脂质氧化,”担任 NOMIS 主席的 Kaech 说。索尔克。“否则,我们可能会在这个过程中破坏抗肿瘤 T细胞,我们的工作展示了一些有趣的可能性。”

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