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导致帕金森病的酶结构有望开辟新药途径

圣裘德儿童研究医院的结构生物学家已经确定了一种酶的详细结构,该酶的突变形式已知会导致帕金森病。这一成果开辟了一条研究途径,可以开发出能够专门针对异常形式的一种叫做 LRRK2 的蛋白酶的新药。

由圣犹达结构生物学系的 Ji Sun 博士领导的研究人员今天在《细胞》杂志上发表了他们的发现。

LRRK2 是一种称为激酶的生物酶促开关。LRRK2 基因中的许多疾病相关突变产生过度激活的形式。这种激活的酶会触发脑细胞中 LRRK2 病理细丝的产生,从而导致细胞功能障碍和死亡,从而破坏帕金森病患者的神经元功能。

尽管其他研究人员已经获得了大 LRRK2 蛋白部分的结构,但 Sun 和他的同事确定的结构是完整分子的第一个高分辨率结构。

研究人员使用冷冻电子显微镜或冷冻电镜确定了 LRRK2 结构。这种分析技术涉及将分子冷却到超低温并使用电子束对其进行成像。通过分析所得图像的模式,科学家可以构建分子的详细结构。

Sun 说,获得全长 LRRK2 的结构对于设计靶向帕金森病药物至关重要。他说,只有这种结构才能揭示这种酶是如何被调节的。其他研究人员已经确定了该分子部分的结构——包括执行 LRRK2 生化转换功能的激酶结构域。然而,LRRK2 等酶的调节涉及分子的其他区域,这可以改变蛋白质的整体形状以激活激酶结构域。

“如果我们只设计一种靶向激酶结构域的药物,很难实现特异性,因为人体内有大约 600 种激酶,而且所有激酶看起来都非常相似,”孙说。“但如果你能理解这种蛋白质是如何被调控的,并且你针对这种调控,你就可以在设计药物时实现特异性。所以这种结构为设计 LRRK2 抑制剂提供了新的方向。”

重要的是,研究人员不仅确定了单个 LRRK2 分子(称为“单体”)的结构,还确定了两个连接的 LRRK2分子(称为“二聚体”)的结构。Sun说,获得无活性的LRRK2二聚体的结构对于进一步研究LRRK2的功能很重要。

“在真实的生理条件下,LRRK2 仅在处于二聚体形式时才活跃,”他说。“所以这种二聚体结构让我们开始拼凑 LRRK2 如何在细胞中工作的难题。我们现在正在研究产生 LRRK2 二聚体的活性形式以研究其功能的方法。”

研究人员对全长 LRRK2 的高分辨率结构研究也确定了分子中的“疾病热点”。这些热点是 LRRK2 的区域,已知突变会导致疾病。Sun说,识别这些热点为致病突变如何异常激活LRRK2提供了重要的结构线索。

研究人员还获得了最普遍的 LRRK2 突变形式的结构,称为 GS2019S,已知会导致帕金森病。

“这种突变将是一个重要的药物靶点,所以如果我们能用药物特异性地灭活这种突变形式,我们将有可能治愈这种形式的疾病,”他说。

Sun 和他的同事还利用他们的结构研究探索了一种完全不同的治疗帕金森氏症的方法。研究人员发现,如果他们对分子中二聚体的两个部分连接的单个点进行基因改造,他们就可以消除该酶产生损伤和杀死脑细胞的病理性 LRRK2 细丝的能力。

“如果我们能设计出同样的药物——防止这些细丝的病理形成——那也可能是治疗帕金森病的另一种方法,”孙说。“这种方法的研究不如防止突变引起的 LRRK2 功能获得的努力。”

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